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Complexo Principal de Histocompatibilidade
Região de genes altamente polimórficos, cujos produtos são expressos na superfície
de várias células. Desses genes, distinguem-se duas classes principais, estrutural e
funcionalmente distintas: MHCI e MHCII.
O sistema imune adquirido dirige-se principalmente contra antígenos peptídicos que
formam complexos com proteínas do MHC. Isso porque o TCR (receptor de linfócitos T)
não reconhece antígenos livres, mas porções protéicas não covalentemente ligadas a
produtos dos referidos genes.
As proteínas derivadas das diferentes clas- deses de MHC diferem estruturalmente.
-MHCI: heterodímero não covalentemente ligado composto de uma cadeia α organizada em três domínios (α1,α2,α3), e um polipeptídeo mais curto, β2-microglobulina (não codificada no MHC).
A fenda de ligação com o peptídeo antigênico é formada por α1 e α2 enquanto α3 interage com CD8.
MHCII: heterodímero formado por polipeptídeos α e β que se assemelham no tamanho.
Suas regiões extracelulares formam os domínios α1,α2, e β1,β2. α1e β1 ligam ag, e β2 o CD4.
OBS: Qualquer proteína do MHC é capaz de acomodar peptídeos diferentes, mas que
guardam algumas características em comum. Isso torna possível que um número restrito de
moléculas MHC diferentes num indivíduo se ligue a inúmeros peptídeos diferentes.
Organização gênica e polimorfismo:
No homem, o locus do MHC está no braço curto do cromossomo 6. A β2-microglobulina é codificada no cromossomo 15.
*4% de crossovers em cada meiose
*Muitos dos genes encontrados não tem função conhecida. São mais de 200 genes no total.
*A expressão de quase todos os genes aí presentes parece ser influenciada por IFN-γ.
Os principais genes para a resposta imune dividem-se em duas classes.
O MHC classe I tem sua cadeia α codificada pelos genes HLA-A, B e C; o MHCII tem as cadeias α e β codificadas por HLA- DP, DQ e DR.
Há duas vias distintas para a conjugação do peptídeo antigênico com a molécula do MHC:
A via citosólica geralmente é desencadeada por vírus e bbactérias intracelulares.
As proteínas do agente infectante são degradadas no citoplasma e depois conjugadas no RER à moléculas de MHCI.
Essa via se aproveita de um mecanismo constitutivo de renovação protéica, em que as
células degradam proteínas defeituosas nos proteassomas (coleção enzimática) e
apresentam na membrana como peptídeos ligados ao MHCI.
Como são peptídeos próprios, não desenvolvem respostas. Por outro lado, quando esses são derivados desses agentes, levam à ativação de linfócitos T-CD8. Feita em quase todas ascélulas nucleadas.
A via endocítica ocorre em células apresentadoras profissionais (linfócitosB,
macrófagos, e células dendríticas), e eventualmente em outras células estimuladas
por IFN-γ.
Consiste na fagocitose ou endocitose de antígenos, degradação em vesícula e conjugação a MHCII. Desenvolve resposta imune a partir da interação com células T-CD4.
MHC X Transplantes:
O MHC, desde sua descoberta, está estritamente relacionado a rejeição a transplantes. A começar pelo nome: HLA significa antígeno leucocitário humano e remete `as primeiras investigações sobre esses genes em experimentos com animais enxertados. Quando um indivíduo doa um órgão ou tecido, as células T do receptor encontram moléculas de MHC do doador, que por si só já funcionam como potentes imunógenos despertando ,na maioria das vezes, respostas muito agressivas. Devido à grande variedade de alelos na população, é praticamente impossível encontrar um doador perfeito (100% de correspondência) .
MHC x Doenças:
Formas alélicas de MHC determinam o repertório de peptídeos que podem ser apresentados. Diferentes indivíduos, assim, exibem diferentes capacidades de resistir a doenças infecciosas. ex: Gâmbia – malária – alguns alelos são menos presentes em crianças que morrem de malária. Os mesmos são mais freqüentes naquelas que têm infecção de baixo nível. Autoimunidade: foi constatado que vários destes distúrbios ocorrem com freq:uência maior em pessoas com alelos particulares. Ex. espondilite anquilosante- 80x mais chance de desenvolver quem tem HLA-B27.
MHC X Câncer:
Envolvimento ainda pouco claro. Algumas proteínas da célula maligna (diferentes das autólogas) se ligam a proteínas MHC mas não são, por alguma razão, efetivas o suficiente para eliminar essas células. Além disso, células tumorais tendem a fazer down-regulation de algumas proteínas do HLA. Isso por um lado diminui a resposta de células T, mas por outro estimula as células NK.
